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人類一生中有三分之一的時(shí)間在睡覺。蒼蠅、蠕蟲甚至水母等無脊椎動(dòng)物也會(huì)睡覺。

在整個(gè)進(jìn)化過程中，睡眠對(duì)所有具有神經(jīng)系統(tǒng)的有機(jī)體來說都是普遍的，也是必不可少的。

然而，你有沒有想過，為什么我們要睡覺？事實(shí)上，科學(xué)家多年來一直在尋找答案。

01

研究背景

一個(gè)多世紀(jì)以來，生物學(xué)家一直在研究睡眠。幾十年來，有趣的發(fā)現(xiàn)越來越多：我們現(xiàn)在已經(jīng)知道，睡眠不足有可能導(dǎo)致致命影響。

睡眠壓力，或者說我們對(duì)睡眠的需求，隨著我們清醒時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。

在人類和其他哺乳動(dòng)物中，睡眠在大腦活動(dòng)的讀數(shù)中是非常容易識(shí)別的。

早期腦電圖讀數(shù)的彎曲線開始形成稱為睡眠紡錘的扭結(jié)，在睡眠實(shí)驗(yàn)室內(nèi)發(fā)光的屏幕上展開。

▲睡眠紡錘波是一種特殊波形，通常出現(xiàn)在非快速眼動(dòng)睡眠早期階段

但盡管有這些細(xì)致的觀察，我們每晚離開意識(shí)背后的分子機(jī)制仍然是現(xiàn)代生物學(xué)中最深的謎團(tuán)之一。

賓夕法尼亞大學(xué)的時(shí)間生物學(xué)家阿米塔·塞加爾（Amita Sehgal）是利用果蠅進(jìn)行睡眠研究的先驅(qū)。她表示，在機(jī)械層面上，我們不知道是什么讓我們產(chǎn)生困意，需要睡眠。

生物學(xué)家已經(jīng)研究了成千上萬的實(shí)驗(yàn)室生物，如蒼蠅，挑選出那些睡眠異常的生物，并研究了它們的基因，以及有睡眠障礙的基因。

這一做法的目的很明顯：如果我們能夠確定哪些基因被破壞了，例如是什么讓人們?cè)谵k公桌前睡著，或者是什么讓蒼蠅太虛弱而無法交配，我們或許更能理解困倦的成因，以及在分子水平上，睡眠是由什么組成的。

02

研究介紹

日本和德克薩斯州的一個(gè)研究小組公布了一項(xiàng)大型實(shí)驗(yàn)的第一個(gè)結(jié)果，該實(shí)驗(yàn)在老鼠身上采用了這種方法，其規(guī)模前所未有：在幾年的時(shí)間里，該小組突變了數(shù)千只老鼠的基因，將它們連接到腦電波監(jiān)測(cè)器上，觀察它們睡覺。

通過對(duì)監(jiān)測(cè)到的EEG（腦電圖）的幅值和頻率進(jìn)行分類，大概有這么幾種波型，在睡眠的不同階段反復(fù)出現(xiàn)：

在一個(gè)睡眠周期里面，這幾種波形是交替發(fā)生的。如下圖：

這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然》雜志上的一篇論文中，研究人員揭示了兩個(gè)似乎與睡眠生物機(jī)制有關(guān)的基因。

第一種是在需要比正常睡眠多得多的老鼠身上發(fā)現(xiàn)的。另一種來自于在做夢(mèng)或快速眼動(dòng)睡眠中需要較少時(shí)間的老鼠。

這些結(jié)果為睡眠研究人員提供了新的線索，它們有助于剖析睡眠的分子基礎(chǔ)的研究浪潮。

在德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心工作的生物學(xué)家柳澤正史（Masashi Yanagisawa）表示，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的想法產(chǎn)生于2007年左右。

大約十年前，他偶然進(jìn)入了睡眠領(lǐng)域，當(dāng)時(shí)他和他的同事在尋找有趣的神經(jīng)遞質(zhì)時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一種與嗜睡癥有關(guān)的蛋白質(zhì)。有這種情況的患者可以在幾秒鐘內(nèi)從聊天時(shí)大笑興奮的狀態(tài)到快速眼動(dòng)睡眠。

斯坦福大學(xué)對(duì)缺乏這種蛋白質(zhì)的老鼠、有嗜睡癥的小狗、還有人類進(jìn)行研究，很快就確定了這種蛋白質(zhì)的作用。它被稱為食欲素（orexin），幫助人們保持清醒。

但這遠(yuǎn)非全部，正如研究人員揭示警覺和鎮(zhèn)靜背后的神經(jīng)元回路所知道的那樣。柳澤對(duì)打開睡眠的黑匣子越來越感興趣。

03

研究老鼠

生物學(xué)家最近開始篩選成千上萬的突變蒼蠅，以尋找睡眠基因。蒼蠅在醒著的時(shí)候，它們會(huì)不停地運(yùn)動(dòng)，研究人員將它們的「睡眠」定義為不活動(dòng)的時(shí)期。

但研究人類睡眠的黃金標(biāo)準(zhǔn)是腦電圖，它讓觀察者通過測(cè)量大腦活動(dòng)來跟蹤睡眠階段。

柳澤表示，用老鼠來嘗試會(huì)很有趣，盡管老鼠比蒼蠅貴得多，因?yàn)樗鼈冃枰L(zhǎng)的時(shí)間繁殖，占用更多的空間和資源，但可以通過植入物來觀察腦電圖。

老鼠在進(jìn)化上也更接近人類。他與德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的同事約瑟夫·高橋（Joseph Takahashi）進(jìn)行了討論，他對(duì)老鼠群體有深入的研究。

他們決定，每周用一種藥物變異30或40只老鼠，在它們的頭部植入大腦活動(dòng)監(jiān)測(cè)器，看看它們睡了多長(zhǎng)時(shí)間，以及在每個(gè)睡眠階段花了多長(zhǎng)時(shí)間。

這項(xiàng)研究帶來了與人類睡眠研究相似的數(shù)據(jù)。有異常的老鼠可以從它們睡眠中的大腦活動(dòng)中挑選出來，并篩選它們的基因組，以找到負(fù)責(zé)的基因。

試驗(yàn)階段僅從幾百只動(dòng)物開始。柳澤說，每只老鼠都可能是一個(gè)寶藏。你只需要找出是哪一只。

早期，他們發(fā)現(xiàn)一只睡眠異常的老鼠很激動(dòng)。2009年，柳澤獲得了日本政府的巨額資助，用于研究睡眠。這是筆巨款，以至于他能夠在日本筑波大學(xué)設(shè)立場(chǎng)所，繼續(xù)大規(guī)模的研究。他們那時(shí)每周研究100只老鼠。

《自然》雜志報(bào)道了第一批8000只老鼠的結(jié)果。塞加爾和許多其他睡眠研究人員說，多年來，他們一直在會(huì)議上聽到團(tuán)隊(duì)進(jìn)展的最新消息。

04

兩種蛋白質(zhì)

該小組記錄的第一個(gè)基因制造了一種名為SIK3的蛋白質(zhì)。SIK3基因突變的老鼠幾乎沒有時(shí)間醒著，它們每天的睡眠時(shí)間比其他老鼠多30%以上。

SIK3是一種酶，它會(huì)耗盡細(xì)胞的能量（一種稱為ATP的儲(chǔ)能分子），來激活其他蛋白質(zhì)。

當(dāng)研究人員調(diào)查突變的性質(zhì)時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)它已經(jīng)移除了SIK3。他們認(rèn)為突變會(huì)使SIK3處于開啟模式。

另一個(gè)基因來自一只老鼠，它在快速眼動(dòng)睡眠中的時(shí)間少于平時(shí)的時(shí)間，通常持續(xù)一段可預(yù)測(cè)的時(shí)間狀態(tài)。

在這種情況下，突變發(fā)生在一種叫做NALCN的蛋白質(zhì)中，它在神經(jīng)元細(xì)胞壁中充當(dāng)通道。當(dāng)細(xì)胞被激活，蛋白質(zhì)會(huì)讓離子爆炸。

這種特殊小鼠的突變可能導(dǎo)致神經(jīng)元活動(dòng)，使動(dòng)物過早脫離快速眼動(dòng)睡眠。然而，識(shí)別與睡眠相關(guān)的基因并沒有像人們希望的那樣迅速得到答案。

塞加爾表示，一種以嚴(yán)重睡眠異常開始的突變蒼蠅菌株將隨著時(shí)間的推移而進(jìn)化到睡眠越來越正常。這可能會(huì)讓研究人員感到沮喪，盡管它提供了睡眠強(qiáng)有力的證據(jù)。

在過去十年左右的研究中，大多數(shù)與睡眠相關(guān)的基因可能有很多用途。圣地亞哥大學(xué)的睡眠研究人員表示，沒有所謂的「睡眠基因」。這些基因具有非?；镜墓δ?，也會(huì)影響睡眠。

這篇新論文提供了一個(gè)很好的例子。碰巧的是，SIK3并不只是出現(xiàn)在大腦中。多年來，研究人員發(fā)現(xiàn)它被用于全身。

哈佛醫(yī)學(xué)院的醫(yī)生和睡眠研究員湯姆·斯卡梅爾（Tom Scammell）表示，它與新陳代謝問題有關(guān)，新陳代謝問題會(huì)使生物體困倦。他說，對(duì)老鼠的醫(yī)學(xué)檢查可能有助于確定它的困倦是因?yàn)镾IK3直接影響睡眠，還是因?yàn)楦闻K或腎臟受損。

然而，隨著動(dòng)物模型的研究不斷涌現(xiàn)出這些與睡眠相關(guān)的基因，與人類睡眠相關(guān)的基因收集已經(jīng)提高了一個(gè)等級(jí)。

一些研究人員使用了大量的數(shù)據(jù)集，例如成千上萬的人，根據(jù)他們花了多少時(shí)間睡覺，或者他們是早起還是晚起進(jìn)行分類，來觀察這些是否與特定的基因變異有關(guān)。僅在2016年，就至少發(fā)表了三項(xiàng)這樣的研究。

哈佛醫(yī)學(xué)院、馬薩諸塞州總醫(yī)院和布羅德研究所的遺傳學(xué)家里查·薩克塞納（Richa Saxena）是其中一項(xiàng)研究的作者，他說，到目前為止，只有一項(xiàng)以上的研究發(fā)現(xiàn)了基因與睡眠之間的聯(lián)系。

幾乎沒有基因與睡眠有如此強(qiáng)烈的聯(lián)系，以至于它們的影響可以超越噪音。但她希望，這些統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)，加上篩選研究的結(jié)果，可以帶來清醒和睡眠機(jī)制的知識(shí)。例如，NALCN通道復(fù)合物包括一種蛋白質(zhì)。

哈佛醫(yī)學(xué)院的果蠅睡眠研究人員德拉加娜·羅古利亞（Dragana Rogulja）說，找到這些聯(lián)系將會(huì)有很大的不同。她最近很高興地得知，她發(fā)現(xiàn)的一種與睡眠相關(guān)的蛋白質(zhì)與另一個(gè)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的另一種與睡眠相關(guān)的蛋白質(zhì)在相同的細(xì)胞中出現(xiàn)。

05

研究結(jié)果

盡管這種聯(lián)系的意義尚不清楚，但這是向前邁出的一步。她對(duì)此非常高興，因?yàn)榇蠖鄶?shù)這些東西還沒有真正聯(lián)系起來。

她表示，但這在一個(gè)相對(duì)較新的領(lǐng)域是正常的。睡眠研究是一個(gè)古老的領(lǐng)域，但很有描述性。她認(rèn)為，現(xiàn)在是睡眠研究的一個(gè)非常激動(dòng)人心的時(shí)刻，因?yàn)槲覀兡軌驈拿枋鲂缘?、?shī)意的風(fēng)格轉(zhuǎn)向機(jī)械的風(fēng)格。

隨著研究人員更深入地研究基因篩查，這種轉(zhuǎn)變將繼續(xù)下去。柳澤和同事正在研究這兩種蛋白質(zhì)，SIK3和NALCN，它們?cè)谀睦锘钴S以及它們與什么相互作用的問題。

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